1928年6月18日至7月11日，蔡和森在莫斯科出席了黨的六大，被選為中央委員，並在六屆一中全會上當選為中央政治局委員兼中央宣傳部部長。會後，蔡和森回國參與領導全黨的工作。不久，因受到聯共（布）黨內反對布哈林鬥爭的波及，蔡和森遭到「無情打擊」。蔡和森堅決維護黨的六大決議，反對冒險進攻城市，被錯誤地攻擊為「右傾」，被撤銷中央政治局委員和中央宣傳部部長職務。年底，蔡和森因病情嚴重，被黨送至莫斯科療養，並擔任駐共産國際代表團成員。他到達莫斯科後，仍然不顧重病堅持工作。
1931年1月，黨的六屆四中全會在上海召開，在共産國際代表米夫的支持下，王明操控了黨的中央領導權。2月，經共産國際批准，蔡和森從莫斯科回到上海。蔡和森一到上海，就遭到王明一夥的排斥和打擊。他們既沒有恢復蔡和森的中央政治局委員和中央宣傳部長的職務，又不批准他到中央蘇區工作的請求，而是派他到香港工作。
蔡和森
此時，香港環境十分凶險，港英政府與國民黨廣東當局相互勾結，黨的機關屢遭破壞。同年1月中旬，中共廣東省委交通員莫叔寶被捕叛變，省委組織部、宣傳部、秘書處、電台等10多個部門相繼被破壞，省委書記盧永熾、宣傳部長林道文、農委書記兼組織部副部長陳舜儀、軍委書記楊劍英等50多人被捕，且大多被國民黨反動派引渡回內地殺害。3月，港英當局再次大肆搜捕。19日和20日，廣東省臨委機要科、油印科等被破壞，5人被捕，文件散失殆盡。
蔡和森臨行前，剛從香港回滬的外甥女劉昂告訴他，香港的情況很不好，非常危險，勸他暫時不要去。蔡和森回答説：「幹革命，哪需要就去哪，不能只考慮個人的安危。」就這樣，蔡和森毅然以黨的利益為重，於3月攜同妻子劉一純、女兒蔡轉，離開上海趕赴前途未卜的香港。抵港後，蔡和森住在一家洋酒罐頭公司的樓上，對外公開身份是這家公司的職員。為了替黨節省經費開支，他沒有另外租用房子辦公，而是每天跑一段很長的路到秘書那裏去聽取匯報，批閱文件，研究工作，參加各種活動，十分繁忙。
4月中下旬，中共兩廣省委書記李富春離港赴滬，蔡和森接任書記。4月28日至5月5日，因叛徒告密，兩廣省委、互濟會等機關遭到破壞，香港環境更加凶險，但蔡和森毫不畏懼，堅持工作。6月10日中午，蔡和森參加海總香港辦事處會議，遭到國民黨特務和港英警探的聯手突襲，蔡和森、李大林、方才、施動生（施滉）、李炳等被捕，黨的文件刊物被查抄。兩廣省委緊急籌款，並安排李振（李少石）進行營救。國民黨廣東當局得知蔡和森被捕，迫不及待地與港英政府交涉，要求盡快引渡。12日晚，蔡和森被秘密押解回廣州。在國民黨的監獄裏，蔡和森受盡種種酷刑，被打得遍體鱗傷、血肉模糊，但他始終橫眉冷對，沒有洩露黨的任何秘密。8月4日，蔡和森在廣州軍政監獄英勇就義，年僅36歲。
2009年，蔡和森被評為「100位為新中國成立作出突出貢獻的英雄模範」之一。
